Questo gruppo comprende pazienti nei quali la malattia si è diffusa a ad altri organi. In questi pazienti nella maggior parte dei casi è necessario impostare una terapia farmacologica.

La terapia giusta per il giusto paziente

Attualmente, il criterio principale per decidere la terapia di un paziente in stadio avanzato è la presenza o l’assenza della mutazione del gene BRAF. La mutazione di BRAF, presente in circa il 50% dei pazienti, induce l’iperattivazione di una via molecolare che provoca la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali: il riconoscimento e il blocco di questa via provoca l’arresto della crescita e la morte delle cellule tumorali. Partendo da questa scoperta, alcuni farmaci definiti “a target molecolari” sono stati prima sintetizzati e poi commercializzati. Successivamente, è stato dimostrato come l’associazione di un inibitore di BRAF con un inibitore di MEK abbia permesso di migliorarne la tolleranza e l’efficacia. Un grande capitolo ancora in fase di discussione è quando, nei pazienti BRAF mutati, avviare una terapia con farmaci target, se immediatamente o se dopo una prima linea con farmaci immunoterapici: attualmente non ci sono opinione univoche a riguardo.

BRAF NON MUTATO

Nei pazienti che non presentano la mutazione di BRAF, la scelta ricade forzatamente sull’immunoterapia.
Dopo decenni di chemioterapia, l’immunoterapia ha letteralmente cambiato la storia naturale del melanoma, rivoluzionando lo standard terapeutico e il concetto stesso di terapia oncologica.

Nivolumab e Pembrolizumab

Si tratta di due farmaci anti PD1. Il loro meccanismo d’azione e il loro profilo di tossicità sono estremamente simili, per cui ne parleremo nello stesso paragrafo. La terapia è rivolta apazienti con diagnosi di melanoma avanzato o metastatico (III inoperabile o IV).

Posologia: Per entrambi i farmaci sono state approvate le dosi flat:

  • nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane;
  • pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.

In entrambi i casi la somministrazione avviene per via endovenosa in regime ospedaliero.

Durata: La durata della terapia in entrambi i casi è fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Durante questo tempo i pazienti verranno rivalutati periodicamente mediante esami di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: Nivolumab e Pembrolizumab sono anticorpi rivolti contro il recettore PD-1, sito sulle cellule immunitarie. Fisiologicamente, il recettore PD-1 (Programmed Death 1 receptor), quando attivato mediante il legame con specifici elementi, silenzia la risposta immunitaria mediante segnali inibitori. L’interazione tra il farmaco e il PD-1 impedisce l’inibizione della risposta immunitaria e aumenta la risposta antitumorale. Nivolumab ha dimostrato la sua superiorità rispetto alla chemioterapia nello studio CM209066. In questo studio 418 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o dacarbazina o nivolumab 3 mg/kg. A due anni di osservazione, sono stati ottenuti valori di sopravvivenza globale del 57.7% vs 26.7% a favore dei pazienti trattati col nivolumab. Pembrolizumab ha invece dimostrato la sua superiorità nello studio KN 006. Qui, 834 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab in due schedule diverse o ipilimumab: a 4 anni di osservazione, considerando i pazienti trattati non precedentemente trattati, la percentuale di pazienti vivi è stata del 44.3% tra i pazienti trattati con le due schedule di pembrolizumab e del 36.4% tra i pazienti trattati con ipilimumab.

Effetti collaterali: Questo tipo di farmaci possono determinare l’insorgenza di reazioni autoimmuni nelle quali il sistema immunitario attacca anche cellule sane dell’organismo. Gli effetti collaterali più comuni in corso di trattamento con nivolumabo pembrolizumabsono rappresentati da spossatezza, reazioni cutanee (eruzioni, prurito), alterazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, diminuzione dell’appetito)alterazioni endocrinologiche (ipertiroidismo, ipotiroidismo, ipofisite etc). Altri eventi avversi possono essere dolore o rigidità articolare, vitiligine, polmoniti. Tutti questi eventi avversi possono essere gestiti con una opportuna terapia steroidea: va da sé che la comunicazione tempestiva con il proprio oncologo e l’educazione del paziente al riconoscimento e alla comunicazione rimane fondamentale.

Ipilimumab

Ipilimumab è stato il primo farmaco ad essere approvato per il trattamento del melanoma avanzato o metastatico (III inoperabile o IV).

Posologia: La terapia è somministrata per via endovenosa mediante una infusione di circa 60 minuti da effettuarsi in regime ospedaliero, al dosaggio di 3 mg/kg

Durata: 4 somministrazioni. Al termine del trattamento e successivamente i pazienti verranno rivalutati mediante esami di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti CTLA-4 (Cytotoxic T-LymphocyteAntigen 4), espresso sui linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Il legame tra il farmaco e il recettore blocca l’attività del CTLA-4 e in questo modo permette di ripristinare una risposta immunitaria diretta contro le cellule tumorali. Osservazioni a lungo termine di pazienti trattati con ipilimumab hanno dimostrato un vantaggio rispetto al vaccino anti gp100 e al trattamento con sola chemioterapia ma, cosa straordinaria, hanno dimostrato per la prima volta un beneficio in sopravvivenza con il 20% circa di pazienti vivi a 3 anni e a 5 anni.

Effetti collaterali: Questo tipo di farmaci possono determinare l’insorgenza di reazioni autoimmuni nelle quali il sistema immunitario attacca anche cellule sane dell’organismo. Gli effetti collaterali più comuni in corso di trattamento con ipilimumab sono rappresentati da spossatezza, reazioni cutanee (eruzioni cutanee, prurito), alterazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, diminuzione dell’appetito)alterazioni endocrinologiche (ipertiroidismo, ipotiroidismo, ipofisite etc).

Take Home Massage

 Trattamento: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab;

Obiettivo: combattere una malattia estesa localmente o ad organi distanti;
Raccomandazioni: frequente e puntale comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali effetti collaterali e impostare una terapia.

Nei pazienti portatori della mutazione di BRAF resta valido tutto quello che è stato detto per i pazienti non BRAF mutati. Infatti questi pazienti possono avvalersi tanto quanto gli altri degli approcci immunoterapici.
In aggiunta, abbiamo a disposizione i farmaci a target molecolare.

Dabrafenib + trametinib; vemutafenib + cobimetinib

Si tratta di terapie composte ciascuna da due farmaci target, un inibitore di BRAF in associazione a un inibitore di MEK. La terapia è rivolta a pazienti in stadio IIIA, IIIB, IIIC completamente resecati e senza malattia macroscopicamente apprezzabile alla stadiazione.

Posologia: La terapia è somministrata per via orale e consta di:

  • dabrafenib + trametinib: 2 compresse di dabrafenib al mattino (150 mg); 2 compresse di dabrafenib alla sera (150 mg); 1 compressa di trametinib al mattino (2 mg);
  • vemurafenib + cobimetinib: 4 compresse di vemurafenib al mattino (960 mg); 4 compresse di vemurafenib alla sera (960 mg); 3 compresse di cobimetinib al mattino (60 mg).

Durata: La durata della terapia è fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Durante questo tempo i pazienti verranno rivalutati periodicamente mediante esami di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: Dabrafenib e Trametinib hanno dimostrato la loro superiorità rispetto al dabrafenib in monoterapiae al vemurafenib in monoterapia in due studi, rispettivamente il COMBI-d e il COMBI-v. I risultati di questi studi sono stati sorprendentemente sovrapponibili in termini di sopravvivenza, con il 44-45% di pazienti vivi a 3 anni di osservazione rispetto al 31-32% della monoterapia.Vemurafenib e cobimetinib hanno dimostrato il loro vantaggio rispetto alla monoterapia col solo vemurafenib in un altro strudio, il coBRIM. Qui, la combinazione target ha permesso di raggiungere il 48% di pazienti vivi a 2 anni rispetto al 38%.

Effetti collaterali: L’effetto collaterale cardine della terapia con dabrafenib e trametinib è la febbre. In caso di febbre superiore a 38°C si consiglia di sospendere la terapia e contattare il proprio oncologo. L’effetto collaterale più importante della terapia con vemurafenib e cobimetinib è, invece, la fotosensibilità, che si può manifestare anche con ustioni solari estese conseguenti a una lieve esposizione alla luce solare. Si consiglia pertanto, ai pazienti che fanno uso di questi farmaci, di proteggersi sempre nelle ore di luce con protezioni solari ad alto indice e indumenti adeguati. In caso di ustioni solari gravi si consiglia di sospendere la terapia e contattare il proprio oncologo. Altri effetti collaterali potenzialmente seri sono il distacco sieroso di retina, alterazioni della funzionalità gastrointestinale (es. diarrea, stipsi), diminuzione della frazione di eiezione ventricolare cardiaca. In ragione di questo, si raccomanda una frequente comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali problematiche e impostare una terapia. Si raccomanda inoltre di eseguire periodiche visite cardiologiche con ecocolordopplergrafia cardiaca e visite oculistiche.

Take Home Massage

 Trattamento: dabrafenib + trametinib; vemurafenib + cobimetinib;

Obiettivo: combattere una malattia estesa localmente o ad organi distanti;
Raccomandazioni: frequente e puntale comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali effetti collaterali e impostare una terapia.

Importanza di un team multidisciplinare

La discussione integrata dei casi clinici, ad oggi, è un passaggio fondamentale nella corretta gestione del paziente oncologico. Un team multidisciplinare consiste in un insieme di specialisti che si incontrano periodicamente per discutere i casi più complessi e gli svincoli decisionali. In occasione di questi incontri gli specialisti si confronteranno su quale azione sia meglio intraprendere, volta per volta.

Radioterapia

La radioterapia consiste nell’uso di da raggi X e gamma con lo scopo di distruggere le cellule cancerose.

La radioterapia in questa fase può trovare indicazione per:

  • ridurre alcuni sintomi (es. dolore);
  • ridurre le dimensioni della neoplasia negli organi dove un’asportazione chirurgica non è effettuabile;
  • ridurre la diffusione della malattia in sedi particolari (es. encefalo).

L’utilizzo della radioterapia può avvenire in qualsiasi momento, se clinicamente indicato.

Capitolo a se fa il trattamento delle metastasi encefaliche che trova nella radioterapia, specie quella stereotassica, una delle sue colonne portanti.

Elettrochemioterapia

Si tratta di un trattamento combinato chirurgico e oncologico loco-regionale, basato sulla somministrazione di chemioterapia (bleomicina) e sulla elettroporazione cellulare, un processo che permette di rendere le cellule cancerose più permeabili alla chemioterapia sottoponendole a delle correnti elettriche. Trova indicazione per il trattamento di lesioni sottocutanee / cutanee, recidive linfonodali non operabili per dimensioni, numero o sedi.

Chirurgia

La chirurgia può essere riservata come opzione terapeutica in pazienti che presentano un a singola lesione metastatica viscerale, un numero limitato di metastasi in particolare a livello dei tessuti molli e/o linfonodi o per la rimozione di lesioni secondarie sintomatiche.

Studi clinici sperimentali

In moltissimi centri sono attualmente disponibili studi clinici sperimentali che danno possibilità terapeutiche in più rispetto alle terapie standard. È importante che il vostro oncologo sia aggiornato sugli studi in corso e proponga delle valutazioni nei centri di riferimento per valutare la possibilità di partecipare a un trial clinico.