Lo stadio III del melanoma è ulteriormente eterogeneo di quelli visti finora, in quanto comprende tutti i casi precedentemente discussi con l’aggiunta di una positività linfonodale. All’interno dello stadio III dividiamo ulteriormente in stadio IIIA, IIIB, IIIC e IIID.

l punto di rottura tra lo stadio II e lo stadio III è il riscontro di metastasi alla biopsia del linfonodo sentinella. Mediante l’analisi e la definizione dell’estensione della malattia linfonodale e mediante il riconoscimento di eventuali metastasi in transit, microsatelliti e satelliti, è possibile descrivere puntualmente l’estensione di malattia.

Tabella 3

N Descrizione Metastasi in transit / microsatelliti / satelliti
N1a 1 linfonodo coinvolto, clinicamente occulto ma diagnosticato con biopsia del linfonodo sentinella Assenti
N1b 1 linfonodo coinvolto, diagnosticato clinicamente Assenti
N1c 0 linfonodi coinvolti Presenti
N2a 2 – 3 linfonodi coinvolti, clinicamente occulti ma diagnosticati con biopsia del linfonodo sentinella Assenti
N2b 2 – 3 linfonodi coinvolti di cui almeno 1 diagnosticato clinicamente Assenti
N2c 1 linfonodo coinvolto, clinicamente occulto ma diagnosticato con biopsia del linfonodo sentinella o diagnosticato clinicamente Presenti
N3a 4 o più linfonodi coinvolti, clinicamente occulti ma diagnosticati con biopsia del linfonodo sentinella Assenti
N3b 4 o più linfonodi coinvolti di cui almeno 1 diagnosticato clinicamente o pacchetti linfonodali Assenti
N3c 2 o più linfonodi coinvolti, clinicamente occulti o diagnosticati clinicamente e/o pacchetti linfonodali Presenti

Questa informazione, unita a quelle che ci provengono dall’analisi del melanoma primitivo, permettono di caratterizzare lo stadio III.

Tabella 4

T N Stadio
T0 N1b, N1c IIIB
T0 N2b, N2c, N3b o N2c IIIC
T1a/b – T2a N1a o N2a IIIA
T1a/b – T2a N1b/c o N2b IIIB
T2b/T3a N1a – N2b IIIB
T1a-T3a N2c o N3a/b/c IIIC
T3b/T4a Qualsiasi N >1 IIIC
T4b N1a – N2c IIIC
T4b N3 a/b/c IIID

Il trattamento standard per il questo tipo di melanomi comprende l’intervento chirurgico radicale, la biopsia del linfonodo sentinella, l’eventuale dissezione linfonodale e la terapia adiuvante.

La sopravvivenza a 10 anni per questo vastissimo gruppo di pazienti va dall’88% al 24%.

Allargamento

La chirurgia radicale sul primitivo prevede un primo intervento, la cosiddetta biopsia escissionale, e un secondo intervento sulla cicatrice.

La biopsia escissionale prevede l’asportazione in toto della lesione pigmentata, con margini sani sono molto sottili. Alla luce dell’istologico si procederà dunque con “l’allargamento” o “radicalizzazione”. Questo secondo intervento prevede l’asportazione della cicatrice chirurgica con una porzione di tessuto sano circostante. L’allargamento è una procedura chirurgica semplice, che non richiede anestesia generale salvo circostanze particolari.

L’obiettivo è quello di rimuovere ogni possibile residuo di malattia rimasto dopo la biopsia. La rimozione del margine sano permette di eliminare eventuali residui tumorali e abbassa il rischio di recidiva locale.

La porzione di cute sana da rimuovere in corso di allargamento, per questo tipo di melanoma è di 2 cm in ogni direzione intorno al tumore primario. Può essere considerato un allargamento meno esteso in circostanze particolari (es. volto) dopo valutazione medica e chirurgica. Questa procedura può essere fatta nell’ambulatorio medico sotto anestesia locale.

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 Trattamento: allargamento;

Obiettivo: rimuovere ogni possibile residuo tumorale dopo la biopsia;
Raccomandazioni: 2 cm.

Biopsia del linfonodo sentinella

Tutto il nostro corpo è percorso da sottilissimi vasi. Alcuni trasportano il sangue (ematici), mentre altri sono deputati al trasporto della linfa (linfatici). Lungo questi vasi sono posizionati, in stazioni la maggior parte delle volte prevedibili, i linfonodi: organelli sferici, deputati al riconoscimento di cellule tumorali o microbi trasportati con la linfa, all’eliminazione degli stessi e, se necessario, all’attivazione della risposta immunitaria. Il concetto che sta dietro l’esecuzione del linfonodo sentinella è quello di andare a prendere fisicamente e analizzare il primo linfonodo che riceve la linfa dalla zona sede del melanoma.

Questa procedura è considerata minimamente invasiva e prevede, prima dell’atto chirurgico vero e proprio, l’esecuzione di una linfoscintigrafia dinamica, allo scopo di identificare con precisione l’esatto linfonodo da asportare. Una volta identificato il bersaglio, quest’ultimo può essere asportato con un piccolo intervento chirurgico e analizzato.

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 Trattamento: biopsia del linfonodo sentinella;

Obiettivo: determinare se cellule di melanoma hanno raggiunto, attraverso il sistema linfatico, il linfonodo sentinella;
Raccomandazioni: la biopsia del linfonodo sentinella deve essere effettuata contestualmente all’allargamento.

Dissezione linfonodale completa

Un tempo standard terapeutico alla luce di un linfonodo sentinella coinvolto, a oggi la dissezione linfonodale non è considerata più un passaggio obbligato. Molto dipende infatti dall’estensione della localizzazione linfonodale (micrometastasi o macrometastasi ad esempio) e dalle condizioni cliniche del paziente. Attualmente, le linee guida AIOM sottolineano come la dissezione linfonodale completa sia indicata solo in caso di metastasi al linfonodo sentinella clinicamente evidenti e confermate mediante prelievo citologico o istologico.

La dissezione linfonodale prende nomi diversi a seconda della zona sulla quale viene praticata (es. ascellare, inguino-cruro-iliaco-otturatoria etc) e anche la sua estensione campia da zona a zona.

L’obiettivo e quello di limitare ed eventualmente prevenire l’ulteriore diffusione linfatica della malattia. Al contempo, gli effetti collaterali di questa procedura non sono trascurabili e comprendono dolore e linfedema.

A oggi, considerando le nuove opportunità in termini di terapia adiuvante, è fortemente raccomandata la discussione multidisciplinare prima di avviare un paziente a linfadenectomia; inoltre, sempre in quest’ottica, è indicata la valutazione mutazionale del gene BRAF sui linfonodi coinvolti.

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 Trattamento: dissezione linfonodale completa;

Obiettivo: limitare ed eventualmente prevenire l’ulteriore diffusione linfatica della malattia;
Raccomandazioni: discutere col medico oncologo circa la necessità di effettuare la dissezione.

Terapia adiuvante

Nello stadio III è possibile utilizzare terapie adiuvanti moderne, il cui uso è sostenuto da recentissimi studi che stanno avendo risultati straordinari.

Una terapia adiuvante è una terapia farmacologica che si somministra a un paziente apparentemente sano allo scopo di ridurre il rischio di ripresa di malattia locoregionale o a distanza (metastatizzazione). Il meccanismo col quale dovrebbe operare è eliminare eventuali cellule quiescenti presenti nei tessuti o nel sangue.

Sul territorio italiano sono al momento disponibili come usi compassionevoli le seguenti terapie:
– dabrafenib e trametinib (anti BRAF + anti MEK) per i pazienti portatori di mutazione di BRAF
– nivolumab (anti PD1) per i pazienti non portatori di mutazione di BRAF.

Dabrafenib + trametinib

Si tratta di una terapia composta da due farmaci target, un inibitore di BRAF in associazione a un inibitore di MEK. La terapia è rivolta a pazienti in stadio IIIA, IIIB, IIIC completamente resecati e senza malattia macroscopicamente apprezzabile alla stadiazione.

Posologia: La terapia è somministrata per via orale e consta di:

  • 2 compresse di dabrafenib al mattino (150 mg);
  • 2 compresse di dabrafenib alla sera (150 mg);
  • 1 compressa di trametinib al mattino (2 mg).

Durata: la durata della terapia è di un anno. Durante questo tempo i pazienti verranno rivalutati periodicamente mediante esami di primo e di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: Questa terapia è specifica per i pazienti portatori della mutazione del gene BRAF. La mutazione di BRAF induce l’iperattivazione di una via molecolare che provoca la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali: il riconoscimento e il blocco di questa via provoca l’arresto della crescita e la morte delle cellule tumorali. L’associazione di un inibitore di BRAF con un inibitore di MEK ha dimostrato già da tempo di migliorarne la tolleranza e l’efficacia. Dabrafenib e trametinib sono due farmaci attualmente in uso anche nel setting avanzato della malattia, ma il loro utilizzo in fase adiuvante è sostenuto dai risultati ottenuti nello studio clinico sperimentale COMBI-AD. Lo studio ha valutato 870 pazienti, randomizzati a ricevere o la combinazione di farmaci o una combinazione di placebo.  A 3 anni di osservazione, la sopravvivenza è stata dell’86% tra i pazienti che avevano ricevuto i farmaci rispetto al 77% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo; al contempo, relativamente alla ripresa di malattia, l’analisi a 4 anni ha dimostrato una riduzione del 51% di ripresa di malattia con il trattamento, con il 54% dei pazienti trattati liberi da malattia, a fronte del 38% di quelli non trattati.

Effetti collaterali: l’effetto collaterale cardine della terapia con dabrafenib e trametinib è la febbre. In caso di febbre superiore a 38°C si consiglia di sospendere la terapia e contattare il proprio oncologo. Altri effetti collaterali potenzialmente seri sono il distacco sieroso di retina, alterazioni della funzionalità gastrointestinale (es. diarrea, stipsi), diminuzione della frazione di eiezione ventricolare cardiaca. In ragione di questo, si raccomanda una frequente comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali problematiche e impostare una terapia. Si raccomanda inoltre di eseguire periodiche visite cardiologiche con ecocolordopplergrafia cardiaca e visite oculistiche.

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 Trattamento: dabrafenib + trametinib;

Obiettivo: eliminare eventuali cellule tumorali o foci microscopici di malattia tumorale in circolo;
Raccomandazioni: frequente e puntale comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali effetti collaterali e impostare una terapia; periodiche visite cardiologiche con ecocolordopplergrafia cardiaca e visite oculistiche.

Nivolumab

Si tratta di un farmaco anti PD1. La terapia è rivolta a pazienti in stadio IIIA, IIIB, IIIC, IV completamente resecati e senza malattia macroscopicamente apprezzabile alla stadiazione..

Posologia: La terapia è somministrata per via endovenosa mediante una infusione di circa 30 minuti da effettuarsi in regime ospedaliero, di nivolumab 3 mg/kg

Durata: La durata della terapia è di un anno. Durante questo tempo i pazienti verranno rivalutati periodicamente mediante esami di primo e di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: Nivolumab è un anticorpo rivolto contro il recettore PD-1, sito sulle cellule immunitarie. Fisiologicamente, il recettore PD-1 (Programmed Death 1 receptor), quando attivato mediante il legame con specifici elementi, silenzia la risposta immunitaria mediante segnali inibitori. L’interazione tra il famraco e il PD-1 impedisce il legame tra il quest’ultimo e le molecole che normalmente lo legherebbero, impedendo quindi l’inibizione della risposta e aumentando la risposta antitumorale. Nivolumab è un farmaco attualmente in uso anche nel setting avanzato della malattia, ma il suo utilizzo in fase adiuvante è sostenuto dai risultati ottenuti nello studio clinico sperimentale CM209238. Lo studio ha incluso 906 pazienti randomizzati a ricevere o nivolumab 3 mg/kg o ipilimumab 10 mg/kg. Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di ripresa di malattia tra i pazienti trattati con nivolumab rispetto a quelli trattati con ipilimumab, con il 63% di pazienti liberi di malattia a 2 anni rispetto al 50%.

Effetti collaterali: Questo tipo di farmaci possono determinare l’insorgenza di reazioni autoimmuni nelle quali il sistema immunitario attacca anche cellule sane dell’organismo. Gli effetti collaterali più comuni in corso di trattamento con nivolumab sono rappresentati da spossatezza, reazioni cutanee (eruzioni cutanee, prurito), alterazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, diminuzione dell’appetito)alterazioni endocrinologiche (ipertiroidismo, ipotiroidismo, ipofisite etc). Altri eventi avversi legati alla terapia con nivolumab possono essere dolore o rigidità articolare, vitiligine, polmoniti. Tutti questi eventi avversi possono essere gestiti con una opportuna terapia steroidea: va da sé che la comunicazione tempestiva con il proprio oncologo e l’educazione del paziente al riconoscimento e alla comunicazione rimane fondamentale.

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 Trattamento: nivolumab;

Obiettivo: eliminare eventuali cellule tumorali o foci microscopici di malattia tumorale in circolo;
Raccomandazioni: frequente e puntale comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali effetti collaterali e impostare una terapia.

Inteferone

Per i pazienti che, per una qualsiasi ragione non possono ricevere o rifiutano la terapia con dabrafenib + trametinib o nivolumab, resta la possibilità dell’interferone.

Posologia: La terapia è somministrata mediante iniezioni sottocutanee 3 volte alla settimana

Durata: La durata della terapia è di un anno. Durante questo tempo i pazienti verranno rivalutati periodicamente mediante esami di primo e di secondo livello (ad es. TC torace-addome-encefalo) per monitorare l’efficacia della terapia.

Razionale: L’interferone è una sostanza prodotta normalmente dal nostro corpo per combattere infezioni e altre patologie: il razionale nell’impiego di questa sostanza è quello di utilizzare il sistema immunitario, iperattivandolo contro eventuali cellule residue di melanoma. Tuttavia, non tutti i pazienti in stadio II beneficiano dell’interferone. Nello specifico, si è visto come i pazienti con diagnosi di melanoma ulcerato ottengano risultati migliori dopo la terapia con interferone, passando da un beneficio globale del 3% in termini di sopravvivenza a 10 anni a un beneficio del 10.5% considerando solo questo sottogruppo di pazienti.

Effetti collaterali: I principali effetti collaterali dell’interferone sono rappresentati da stanchezza, febbre, sindrome simil influenzale, dolori articolari, alterazioni dello stato psicologico fino alla depressione e ineazionesuiciradia.

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 Trattamento: interferone;

Obiettivo: eliminare eventuali cellule tumorali o foci microscopici di malattia tumorale in circolo;
Raccomandazioni: frequente e puntale comunicazione con il proprio oncologo per riportare tempestivamente eventuali effetti collaterali e impostare una terapia.

Studi clinici sperimentali

In moltissimi centri sono attualmente disponibili studi clinici sperimentali che danno possibilità terapeutiche in più rispetto alle terapie standard. È importante che il vostro oncologo sia aggiornato sugli studi in corso e proponga delle valutazioni nei centri di riferimento per valutare la possibilità di partecipare a un trial clinico.